Présenté au début de la première saison comme un jeune homme imbu de lui-même, impulsif (un trait qu'il tient de son père) et couvé plus que de raison, Nathan Scott est le second fils de Daniel Scott, le fils qu'il a reconnu et considéré comme l'héritier d'une tradition de sportifs. Nathan est en couple avec Peyton mais son attitude rustre va bientôt éloigner celle-ci, tandis que par vengeance, Nathan tentera de s'approprier la meilleure amie de Lucas, Haley, dont il tombera finalement amoureux. Cette relation va finir par changer Nathan qui, plus lucide et surtout moins victime de parents qui se battront pour son vote de confiance, rapport à un inévitable divorce, décidera finalement de s'émanciper et d'assumer sa relationIl finira par se marier avec Haley à l'issue de la première saison et, même si son mariage battra quelques temps de l'aile (notamment lorsque Haley partira en tournée musicale avec Chris Keller), le couple représentera la relation la plus stable de la série. Une relation cependant malmenée pendant la cinquième saison alors que Nathan, souffrant d'abord d'un accident qui le privera temporairement de l'usage de ses jambes, fera face aux assauts de la nounou de leur fils.
Avant d'incarner Nathan Scott dans Les Frères Scott, James Lafferty, né le 25 Juillet 1985, hésite entre une carrière de basketteur et d'acteur et fini par participer à la série Deuxième chance, incarnant le personnage de Tad pour 4 épisodes. Il enchaîne ensuite avec le film Boys on the run et au documentaire Yank Tanks consacré à la passion de certains cubains pour les voitures américaines